Verträglichkeit und Risikoaspekte der onkologischen Misteltherapie

Zu Mistelextrakten gibt es systematische und umfassende Übersichtsarbeiten zu Verträglichkeit, Nebenwirkungen und Überempfindlichkeitsreaktionen wie auch zu Toxizitätsuntersuchungen und zur Diskussion um ein potentielles Tumorenhancement [20a-23]. Weitere systematische Übersichten betreffen Fallberichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen [44, 45] und Toxikologie [43]. Eine jüngere Publikation stellte verschiedene Meldungen unerwünschter Wirkungen zusammen [40].

Insgesamt erweist sich die Misteltherapie als gut verträglich; häufig sind lokale Reaktionen an der Einstichstelle (Rötung, Schwellung, Juckreiz, Schmerz) und gelegentlich treten grippeähnliche Symptome auf. Sie zeigen sich im Allgemeinen nur zu Beginn der Behandlung oder nach Dosissteigerung, sind dosisabhängig und klingen in der Regel schnell und spontan wieder ab. Gelegentlich kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, es kann auch die Immunantwort auf andere Stoffe (auch immunologische Überempfindlichkeitsreaktionen) durch Mistelinjektionen gesteigert werden. Im Einzelnen:

Verträglichkeit, Risiken in klinischen Studien

Alle vorliegenden prospektiven und retrospektiven klinischen Studien (mit und ohne Vergleichsgruppe, zu onkologischen und zu nicht-onkologischen Indikationen) sowie alle speziellen Verträglichkeitsstudien wurden systematisch nach Angaben zu Nebenwirkungen durchgesehen. Kasuistiken wurden dabei nur berücksichtigt, wenn sie für die Beurteilung der Nebenwirkungen von besonderer Relevanz waren. Die Studien betrafen meist die subkutane Anwendung von Mistelextrakten, aber auch die intravenöse und per infusionem gegebene, die intraarterielle, intratumorale, peritumorale, intrapleurale, intraperitoneale und intraperikardiale Applikation, ebenso auch die Behandlung während der Schwangerschaft. Die Anzahl der in diesen Studien dokumentierten Patienten liegt weit über 10.000, was vielen Millionen Mistelextraktinjektionen entspricht. Zu Details sei auf die betreffenden Übersichten verwiesen [21-23]. Zusammengefasst ergibt sich folgendes:

• Die Misteltherapie zeichnete sich in allen Studien durch gute Verträglichkeit aus.
• Organtoxizität, Leber-, Nierentoxizität, biochemische Veränderungen (sofern gemessen) wurden nicht beobachtet.
• Häufig und dosisabhängig (vor allem zu Beginn einer Therapie) wurden beobachtet: lokale Reaktionen an der Einstichstelle (Rötung, Schwellung, Juckreiz, Schmerz, selten leichte bakterielle lokale Infektion), die unter begleitender Chemotherapie deutlich zunehmen können [48], sowie gelegentlich grippeähnliche Allgemeinsymptome und Fieberanstieg, die bei Infusionen häufig sind. Bei hochdosierter Therapie können diese Symptome ausgeprägt sein. Diese Symptome sind in der Regel unproblematisch und heilen rasch ab. Häufig sind auch eine Eosinophilie sowie weitere Veränderungen immunologischer Parameter (siehe Grundlagenforschung). Nach anthroposophischem Therapiekonzept sind diese Reaktionen erwünscht und dienen als Kriterium für die individuelle Dosis-Anpassung. Mistelinfusionen werden auch speziell zur Fiebertherapie eingesetzt [20].
• Eine von vier Studien zur intraperitonealen Mistelapplikation beobachtete nach wenigen Wochen bei 2 Patienten einen Ileus aufgrund eines Konglomerattumors. Es wurde deshalb Zurückhaltung bei dieser Applikationsweise empfohlen [36].
• Bei der Behandlung von Aids mit Mistelextrakten wurde eine dosisabhängige Steigerung inflammatorischer Erkrankungen dokumentiert (Übersicht [21]).
• Gelegentlich kann es zu allergischen oder allergoiden Nebenwirkungen kommen. In zwei prospektiven klinischen Studien wurde je einmal über eine hyperallergische Reaktion unter Eurixor^® [10] und einmal über ein Angioödem und Urtikaria unter Helixor [38] berichtet, in einer weiteren, umfangreichen retrolektiven Studie über eine allergische Reaktion, ein Quincke-Ödem und ein Pankreatitis-Rezidiv unter Iscador^®therapie, die wohl von leichter bis mittelstarker Ausprägung waren und spontan ausheilten [2]. Eine weitere prospektive Studie nannte Nebenwirkungen, differenzierte sie aber nicht von denen unter Interferonbehandlung in zwei Vergleichsgruppen [24].
• Bei einer retrospektiven Studie wurden nach intratumoraler Injektion 3mal systemische Nebenwirkungen mit Flush, Quaddelbildung, Diarrhöe, Übelkeit und Brechreiz berichtet [36]. Die Symptome waren jeweils rasch rückläufig.
• Spezielle Untersuchungen zur Verträglichkeit zeigten ebenfalls keine ernsthaften Nebenwirkungsreaktionen (Übersicht [21]).
• Zu erwähnen ist in diesem Zusammengang, dass mehrere der Mistelstudien eine Reduktion der Nebenwirkungen konventioneller Therapien unter zusätzlicher anthroposophischer Misteltherapie zeigen (siehe prospektiv vergleichende Studien).

Zu Sicherheit und Toxizität von Mistelextrakten (Helixor) und möglichen Interaktionen mit Standardchemotherapeutika (Gemcitabin) bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren wird derzeit eine detaillierte Phase-I-Studie am National Center for Complementary and Alternative Medicine (National Institute of Health) in USA durchgeführt [34]. Eine erste Zwischenauswertung fand gute Verträglichkeit und keine dosislimitierende Toxizität des Mistelextrakts sowie keine Beeinflussung der Plasmakonzentration von Gemcitabin [35].

Fallberichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen und besonderen Nebenwirkungen

• In Fallberichten wurden allergische oder allergoide Reaktionen publiziert, die in Ausnahmefällen schwerwiegend, mit Quincke-Ödem, Atemnot, bis hin zum anaphylaktischen Schock sein können.
• In einem Zeitraum von 20 Jahren, bis zum Jahr 2000, waren 8 solche Fälle [1, 10, 13, 31, 37, 39, 41, 45, 49] bekannt geworden; sie betrafen das Auftreten von anaphylaktischer Reaktion, akuter asthmatischer Reaktion, allergischer Kolitis, allergischer Rhinitis, generalisiertem Erythem mit nekrotischen Bereichen, hohem Fieber, Urtikaria und Quincke-Ödem im Verlauf einer Misteltherapie; darüber hinaus beschrieben 2 Berichte als Nebenwirkungen der Misteltherapie das Auftreten einer Sarkoidose bzw. von lokalen NHL-Knoten an der Injektionsstelle (s. u.). Zu diesen 8 plus 2 Fällen wurde in der systematischen Auswertung von Stein das kausale Verhältnis zur Misteltherapie als auslösendem Agens 3 mal als unklar, 1 mal als möglich und 6 mal als wahrscheinlich bzw. sehr wahrscheinlich beurteilt [45].
• Seither wurden noch 6 weitere Fallberichte publiziert: 5 beschreiben schwerere allergische bzw. allergoide Reaktionen [3, 12, 17]. Ein jüngster Fallbericht beschreibt die massive Steigerung einer Überempfindlichkeitsreaktion auf die Chemotherapie (Oxaliplatin) nach Injektion eines Mistelpräparates, und zwar nachdem die Dosierung des Mistelextraktes durch den Patienten um das 50fache gesteigert worden war [16b]. Vor solch einer massiven Dosissteigerung wird allgemein abgeraten; nichtsdestotrotz ist eine sogenannte adjuvante Wirkung von Mistelextrakten, d. h. eine Steigerung der immunologischen Reaktion auf andere Stoffe durch Mistelextrakte aus der immunologischen Forschung bekannt [20].
• Außerdem wurden im immunpathologischen Labor der Universität Tübingen von Stein und Berg 43 gemeldete Nebenwirkungen, die unter dem Mistelpräparat Helixor aufgetreten waren, immunologisch untersucht. In 16 Fällen handelte es sich um ausgeprägte Lokalreaktionen (Rötung, Schwellung, Juckreiz, Exanthem), in 27 Fällen um systemische Reaktionen (generalisierte Urtikaria, Quinck-Ödem, Rhinitis, Konjunktivitis, hohes Fieber, schwere myalgische Reaktion, anaphylaktische Reaktion). Bei 34 dieser Patienten bestand ein Zusammenhang mit der Misteltherapie, bei 9 war ein Zusammenhang unwahrscheinlich. Nach Reexposition mit Mistelextrakten traten bei manchen Patienten die Symptome erneut auf, bei anderen hingegen nicht [44-46].

Weitere Erhebungen

Eine weitere Übersicht zu unerwünschten Ereignissen (UEs), die im zeitlichen Kontext mit der Misteltherapie auftraten, wurde kürzlich publiziert [40]. Hierfür wurden von 138 klinischen Studien nach nicht näher bezeichneten Kriterien 25 Studien ausgewählt, von denen 13 (prospektiv vergleichende Studien) Angaben zu UEs machten; zudem wurden 14 anderweitig ausgewählte Studien unterschiedlichen Designs zusammengefasst, die ebenfalls Angaben zu UEs enthielten. (Alle diese Studien sind in den hier vorangegangenen Abschnitten bereits berücksichtigt.) Weiterhin wurden Fallberichte mit UEs zusammengestellt, die entweder ebenfalls in den o.g. Fallberichten enthalten sind oder lokale und systemischen Reaktionen oder immunologische Veränderungen (z. B. Eosinophilie) beschrieben. Ferner wurden Arzneimittelbehörden angeschrieben; 3 dieser Behörden hatten Meldungen zu UEs vorliegen. Da bei diesen UEs jedoch der kausale Zusammenhang mit der Misteltherapie nicht untersucht war, ist eine Abgrenzung gegenüber möglichen Folgen anderer Therapien und gegenüber Komplikationen oder Beschwerden der Grunderkrankung oder sonstigen Einflüssen nicht möglich und deshalb die Meldeliste nicht wirklich verwendbar.
Übersichten zur Toxikologie siehe [21, 43].

Berichte ohne empirischen Bezug

In verschiedenen toxikologischen Publikationen wird die auffallende Diskrepanz thematisiert zwischen dem volkstümlichen Image der Mistel als einer gefährlichen Giftpflanze („kiss of death“) und der geringen Zahl diesbezüglicher empirischer Hinweise beziehungsweise einer das sogar Gegenteilige nahelegenden Empirie [25]. Die Unglücks-Fama geht vielleicht zurück auf die nordische Mythologie in welcher der Mistelpfeil den Gott Baldur tötet. Auch in der modernen Literatur finden sich zahlreiche „Schauermärchen“ zu den Gefahren der Misteleinnahme, die aber, wegen fehlender oder fehlinterpretierter Daten, hier nicht aufgelistet oder analysiert werden sollen. Exemplarisch sei ein Editorial [9] zur Misteltherapie im European Journal of Cancer zitiert: „Contrary to what proponents want us to believe, there are several reports of adverse side-effects and serious complications after mistletoe therapy“; dazu wird eine Liste von 26 Nebenwirkungen und Komplikationen der Misteltherapie genannt, die nicht nur die bekannten Effekte der Immunmodulation wie Lokalreaktionen, mildes Fieber und leichten Leukozytenanstieg oder bekannte Effekte wie Hypotonie oder allergische Reaktionen anführt, sondern auch eine Serie von schwerwiegenden Effekten wie Herzstillstand, Koma, Tod, Delirium, Halluzinationen, Hepatitis, Pankreasblutung, Krampfanfall, Durchfall, Gastroenteritis, Dehydrierung, etc. [9] Verfolgt man die zu dieser Liste angegebenen Literaturstellen zurück bis zur Originalliteratur, so findet man:

1. Toxizitätsexperimente an Tieren mit isolierten Viscotoxinen und Mistellektinen zur Ermittlung der toxischen und letalen Dosis;
2. Versehentlichen Konsum von Blättern und Beeren von Phoradendron [14], der „amerikanischen Mistel“, die jedoch nicht in der Misteltherapie verwendet wird und deren Konsum bei Fachleuten als harmlos gilt [25];
3. Einen Fall einer „Mistelhepatitis“ nach Einnahme von Kräutertabletten [15], von denen sich jedoch zuletzt herausstellte, dass sie keine Mistelextrakte enthielten [7];
4. Einen Bericht aus dem Jahr 1874 über einen Jungen mit Bewusstlosigkeit und Erbrechen, in dessen Erbrochenem u.a. 8 Mistelbeeren gefunden wurden [8], was jedoch von Experten nicht ernst genommen wurde, da Mistelbeeren oft in viel größeren Mengen verzehrt werden.

Zu Einzelheiten siehe [20].
Die genannten dramatischen Effekte bezogen sich also auf Toxizitätsuntersuchungen an Tieren und auf Effekte anderer Substanzen als Mistelextrakten; es gab keine empirische Basis mit Bezug auf onkologische Mistelbehandlung. Kürzlich wurden von demselben Autoren wiederum ähnliche Aussagen gemacht [9a], denen jedoch ebenfalls keine substantiellen Beobachtungen zugrunde liegen [21a].

Tumorenhancement

In den letzten Jahren wurde immer wieder ein potentielles Tumorenhancement durch Mistelextrakte diskutiert. Die Quellen sind folgende:

• Wiederholt wurde von Gabius et al. publiziert, dass Mistelextrakte das Tumorwachstum stimulieren könnten. Begründet wurde diese Aussage mit spekulativen Schlussfolgerungen aus Zytokinexperimenten, die in anderen Zusammenhängen durchgeführt worden waren und beliebige, kontextabhängige Ergebnisse produzieren und sogar einem Waldlauf und dem Verzehr eines Schokoladenkekses ein dramatisches Gefahrenpotential unterlegen können (Übersicht siehe [20a]). Nach mehreren Jahren spekulativer Argumentation folgten drei Experimente von Gabius und Koautoren, die eine Stimulation bei der Karzinogenese [28-30], in vitro [11] und im Tiermodell [11, 47] belegen sollten. Es wurde auf methodisch und experimentelle Probleme dieser Experimente hingewiesen, die die Schlussfolgerung eines Tumorenhancements als fraglich erscheinen ließen. Zuletzt konnte eine unabhängige Überprüfung jene Ergebnisse nicht verifizieren, sondern zeigte im Gegenteil tumorhemmende Resultate [5, 18a-18c, 20a, 33].
• In der Presse wurde vor einigen Jahren wiederholt berichtet, dass es in einer Melanomstudie zu einer Steigerung der Gehirnmetastasierung unter Misteltherapie gekommen sei [4, 16a, 42]. Diese Berichte fanden großen Widerhall, obwohl die Studie nicht verfügbar war und erst 8 Jahre nach dem ersten dieser Berichte publiziert wurde. Schon früh wurde jedoch auf einen Detection-Bias in dieser Studie hingewiesen der den Eindruck früher oder häufiger auftretender Hirnmetastasen hervorrufen kann, ohne dass dies eigentlich vorliegt. In der letztlichen Publikation der Studie wurde dann kein Hinweis auf eine Steigerung der Gehirnmetastasierung erwähnt [24]. Diese Studie war sodann Anlass für eine umfangreiche und sorgfältige retrolektive Untersuchung eines großen Kollektivs an Melanompatienten, die mit Mistelextrakten behandelt worden waren, durchgeführt an der Universitätsklinik Freiburg. Hierbei konnte der Verdacht einer Metastasierungssteigerung nicht bestätigt werden, hingegen zeigte sich eine Verminderung der Metastasierung und eine Verlängerung des krankheitsfreien Intervalls und der Überlebenszeit [2]. Zu weiteren Einzelheiten siehe die detaillierte Diskussion der betreffenden Studie von Kleeberg et al. 2004, der retrolektiven Studie Augustin et al. 2005, oder siehe [20a, 22, 23].
• Bei einem Patienten mit fortgeschrittenem, mehrfach konventionell vorbehandeltem und therapierefraktärem zentrozytischem Non-Hodgkin-Lymphom mit leukämischer Ausschwemmung traten unter Mistelinjektionen am Injektionsort Indurationen auf, die histologisch ausgedehnte Infiltrate von Lymphomzellen enthielten. Nach Absetzen der Misteltherapie blieb die schon vor der Mistelextraktgabe progrediente Erkrankung weiterhin progredient; 6 Wochen später entwickelte der Patient eine Lungenentzündung, an der er verstarb. Die Indurationen der Bauchdecke wurden interpretiert als subkutane Manifestation des Lymphoms, provoziert durch hohe lokale Konzentrationen des Mistelextrakts, die einen proliferativen Stimulus auf Lymphomzellen ausgeübt hätten, welche im Rahmen der leukämischen Ausschwemmung in die Bauchdecke gelangt seien [13]. – Diese Argumentation blieb allerdings nicht unwidersprochen: Die Knoten, die nach Beendigung der Misteltherapie, trotz systemischer Progredienz, wohl nicht weiter wuchsen, seien zwar aufgrund der örtlichen und zeitlichen Korrespondenz sicher durch die Mistelinjektionen induziert, es könne sich jedoch auch um die bei der subkutanen Mistelgabe üblichen Lokalreaktionen handeln. Da bei diesem Patienten, aufgrund der „ausgeprägten T-Lymphozytopenie“ und der fortgeschrittenen Erkrankung mit leukämischer Ausschwemmung, vermutlich nur noch Lymphomzellen vorhanden waren und reagieren konnten (die Publikation machte zur Differenzierung der Leukozyten des peripheren Blutes leider keine Angaben), waren die Indurationen notwendigerweise mit solchen Zellen infiltriert [6, 45].
• (Kurz nach dieser Publikation wurde, ebenfalls in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift, ein weiterer Fall eines Patienten mit zentroblastisch-zentrozytischem NH-Lymphom veröffentlicht: Er war über 12 Jahre mit Mistelextrakten therapiert worden; es war wiederholt unter Misteltherapie zu einer Remission der Lymphome gekommen, in Therapiepausen jedoch zu Progressionen [26]. Eine jüngste Publikation beschrieb ebenfalls positive Langzeitverläufe von Patienten mit follikulären NH-Lymphomen unter Behandlung mit dem Mistelextrakt Iscador^® P [27].)
• Eine Durchsicht der vorliegenden Vielzahl von Zellexperimenten sowie von ca. 110 Tierversuchen zur Frage antitumoraler Wirkungen und der mittlerweile über 100 klinischen Studien [19, 19a, 20, 32, 38] konnte keinen Anhalt für ein Tumorenhancement finden.

Insgesamt gibt es bislang keinen stichhaltigen Beleg für ein Tumorenhancement. (Details zur empirischen Datenlage siehe [20a].)

Resümee und Kommentar

Insgesamt weisen die Untersuchungen auf eine sehr gute Verträglichkeit der Misteltherapie. Harmlose Lokalreaktionen sind häufig, und gelegentlich treten grippeähnliche Symptome auf, beides ist dosisabhängig; gelegentlich kann es auch zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen und es können Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Stoffe gesteigert werden. Nebenwirkungen sind insbesondere bei Steigerung der Dosierung über die individuelle Verträglichkeit hinaus zu erwarten. Die über die normale subkutane Injektion hinausgehende hochdosierte oder intravenöse, intrapleurale, intraperitoneale, intraperikardiale, intratumorale, intraarterielle Applikation sollte dem Spezialisten vorbehalten sein; unter diesem Vorbehalt können auch diese Applikationsformen als sicher gelten. Ein stichhaltiger Hinweis auf ein Tumorenhancement durch die Misteltherapie konnte bislang nicht gefunden werden.
Die Untersuchungen zu Unbedenklichkeit und Risiken sind großteils systematisch und transparent beschrieben, mit mehr oder weniger vollständiger Information; einige der Berichte zu Nebenwirkungen sind jedoch verbunden mit Polemik und erschweren dadurch das Unterscheiden von empirischen Beobachtungen und persönlichen Meinungen.

Dr. med. Gunver S. Kienle
Letzte Aktualisierung:
März 2009

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[49] Zürner, P., Sarkoidose nach Misteltherapie (Helixor)? arznei-telegramm 5, 51 (1992).

Inhalt

Klinische Studien
Fallberichte
Weitere Erhebungen
Berichte ohne Empirie
Tumorenhancement
Resümee und Kommentar
Literaturverzeichnis